Модулятори CFTR при муковісцидозі: потенціатори, коректори та кому вони призначені

Муковісцидоз і білок CFTR

Муковісцидоз спричиняють мутації гена CFTR — трансмембранного регулятора провідності при муковісцидозі. CFTR — це канал у мембрані епітеліальних клітин, який переносить через поверхню клітини хлорид-іони, а разом з ними й воду. Коли його немає або він не працює, слиз, що вкриває дихальні шляхи, протоки підшлункової залози та кишківник, стає густим і в’язким, що призводить до хронічної легеневої інфекції, порушення травлення та інших проявів хвороби.

Відомо понад дві тисячі мутацій CFTR, але вони поділяються на кілька функціональних груп. При одних білок синтезується, але не може нормально відкриватися: це мутації гейтингу (порушення відкриття каналу), найвідоміша з яких — G551D. При найпоширенішій мутації, F508del, білок неправильно згорнутий, більша його частина руйнується всередині клітини, не досягаючи поверхні, а та невелика частина, що все ж досягає її, погано відкривається. Майже 90 відсотків людей із муковісцидозом є носіями щонайменше одного алеля F508del.

Потенціатори та коректори

Модулятори CFTR — це низькомолекулярні сполуки, які діють на сам білок, і вони бувають двох видів.

Потенціатор підвищує ймовірність того, що канал CFTR, який уже перебуває на поверхні клітини, буде відкритий. Івакафтор — потенціатор у складі кожного схваленого модулятора.

Коректор допомагає неправильно згорнутому CFTR, насамперед F508del-CFTR, згорнутися достатньо правильно, щоб уникнути руйнування та досягти поверхні клітини, де на нього потім може подіяти потенціатор. Лумакафтор був першим коректором; за ним з’явилися тезакафтор і елексакафтор, а потрійна комбінація елексакафтору, тезакафтору та івакафтору — найефективніша з доступних схем при F508del.

Схвалені препарати

• Івакафтор у монотерапії (Kalydeco): потенціатор для пацієнтів від 1 місяця щонайменше з однією мутацією CFTR, чутливою до івакафтору, — спочатку G551D, а тепер розширений перелік мутацій гейтингу та мутацій із залишковою функцією, визначений в інформації про лікарський засіб.
• Лумакафтор/івакафтор (Orkambi): перша комбінація коректора та потенціатора для пацієнтів від 1 року, які мають дві копії F508del. Її клінічна користь реальна, але помірна, і там, де доступна потрійна комбінація, її здебільшого витіснено.
• Тезакафтор/івакафтор (Symkevi в ЄС, Symdeko у США): для пацієнтів від 6 років із чутливими мутаціями; дає менше лікарських взаємодій і респіраторних побічних ефектів, ніж лумакафтор.
• Елексакафтор/тезакафтор/івакафтор (Kaftrio в ЄС, Trikafta у США): потрійна комбінація для пацієнтів від 2 років щонайменше з одним алелем F508del або іншою чутливою мутацією; нинішній стандарт лікування для більшості людей із муковісцидозом.

Івакафтор і лумакафтор/івакафтор мають повні сторінки в нашому каталозі. Схвалені переліки мутацій, вікові пороги та дози за ваговими категоріями відрізняються між ЄС і США та регулярно оновлюються; авторитетним джерелом є інформація про конкретний лікарський засіб.

Кому показане лікування

Право на лікування визначають два факти: генотип CFTR пацієнта, встановлений генетичним тестуванням, і вік пацієнта. Лікування розпочинає та контролює центр муковісцидозу, який також організовує описаний нижче моніторинг. Оскільки чутливість визначається для кожної мутації окремо, перед призначенням будь-якого з цих препаратів потрібен висновок про генотип.

Як їх застосовують, взаємодії та моніторинг

Усі ці препарати приймають перорально — у вигляді таблеток або, для дітей молодшого віку, у вигляді гранул, дозованих за масою тіла та змішаних із м’якою їжею. Кожну дозу приймають з їжею, що містить жири, оскільки натще препарат всмоктується погано.

Івакафтор і його молекули-партнери метаболізуються печінковим ферментом CYP3A, що створює дві важливі взаємодії. Сильні індуктори CYP3A, як-от рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн і звіробій, знижують експозицію настільки, що одночасне застосування не рекомендується. Сильні інгібітори, як-от кетоконазол, ітраконазол і кларитроміцин, підвищують її, і для таких комбінацій інформація про лікарський засіб передбачає зменшену частоту приймання. Лумакафтор сам є сильним індуктором CYP3A і може послаблювати дію гормональних контрацептивів та інших препаратів.

Інформація про лікарський засіб вимагає проведення функціональних проб печінки перед початком лікування, з певною періодичністю протягом першого року й надалі щороку, а також офтальмологічних оглядів у дітей, оскільки в молодих пацієнтів, які отримували схеми з івакафтором, повідомлялося про катаракту. Часті побічні ефекти включають головний біль, симптоми з боку верхніх дихальних шляхів, біль у животі, діарею та висип; описано також дискомфорт у грудній клітці та задишку на початку лікування лумакафтором/івакафтором.

Зберігання та постачання

Модулятори CFTR не потребують холодового ланцюга: таблетки та гранули зберігають при кімнатній температурі відповідно до вказівок на упаковці та перевозять як звичайні відправлення. Натомість важлива безперервність, оскільки лікування довічне, а перерви призводять до зниження функції легень. У запиті слід зазначити точну назву препарату, дозування, розмір упаковки та період лікування, і його має супроводжувати дійсний рецепт від лікаря, який веде пацієнта. Правила країни призначення щодо рецептурних препаратів перевіряються перед відправленням.