Moduladores do CFTR na fibrose quística: potenciadores, corretores e a quem se destinam

A fibrose quística e a proteína CFTR

A fibrose quística é causada por mutações no gene do CFTR, o regulador da condutância transmembranar da fibrose quística. O CFTR é um canal na membrana das células epiteliais que transporta cloreto, e com ele água, através da superfície celular. Quando está ausente ou não funciona, o muco que reveste as vias respiratórias, os canais pancreáticos e o intestino torna-se espesso e viscoso, o que leva a infeção pulmonar crónica, insuficiência digestiva e às outras manifestações da doença.

São conhecidas mais de duas mil mutações do CFTR, mas agrupam-se em poucos grupos funcionais. Em algumas, a proteína é produzida mas não consegue abrir-se corretamente: são as mutações de abertura (gating), das quais a G551D é a mais conhecida. Na mutação mais comum, a F508del, a proteína está mal dobrada, a maior parte é destruída dentro da célula antes de chegar à superfície, e a pouca que lá chega abre-se mal. Quase 90 por cento das pessoas com fibrose quística são portadoras de pelo menos um alelo F508del.

Potenciadores e corretores

Os moduladores do CFTR são moléculas pequenas que atuam na própria proteína, e existem de dois tipos.

Um potenciador aumenta a probabilidade de um canal CFTR já presente na superfície celular estar aberto. O ivacaftor é o potenciador de todos os moduladores aprovados.

Um corretor ajuda o CFTR mal dobrado, sobretudo o CFTR-F508del, a dobrar-se suficientemente bem para escapar à destruição e chegar à superfície celular, onde um potenciador pode então atuar sobre ele. O lumacaftor foi o primeiro corretor; seguiram-se o tezacaftor e o elexacaftor, e a combinação tripla de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor é o regime mais eficaz disponível para a F508del.

Os produtos aprovados

• Ivacaftor isolado (Kalydeco): um potenciador para doentes a partir de 1 mês de idade com pelo menos uma mutação do CFTR que responde ao ivacaftor, originalmente a G551D e agora uma lista mais longa de mutações de abertura e de função residual definida na informação do medicamento.
• Lumacaftor/ivacaftor (Orkambi): a primeira combinação corretor-potenciador, para doentes a partir de 1 ano de idade portadores de duas cópias de F508del. O seu benefício clínico é real mas modesto, e foi em grande medida ultrapassado onde a combinação tripla está disponível.
• Tezacaftor/ivacaftor (Symkevi na UE, Symdeko nos EUA): para doentes a partir dos 6 anos de idade com mutações respondedoras, com menos interações medicamentosas e efeitos secundários respiratórios do que o lumacaftor.
• Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (Kaftrio na UE, Trikafta nos EUA): a combinação tripla, para doentes a partir dos 2 anos de idade com pelo menos um alelo F508del ou outra mutação respondedora, e o atual tratamento de referência para a maioria das pessoas com fibrose quística.

O ivacaftor e o lumacaftor/ivacaftor têm páginas de medicamento completas no nosso catálogo. As listas de mutações aprovadas, os limiares de idade e as doses por escalão de peso diferem entre a UE e os EUA e são atualizados regularmente; a informação do medicamento do produto específico é a fonte autorizada.

Quem é elegível

A elegibilidade assenta em dois factos: o genótipo CFTR do doente, estabelecido por teste genético, e a idade do doente. O tratamento é iniciado e supervisionado por um centro de fibrose quística, que também organiza a monitorização descrita a seguir. Como a resposta é definida mutação a mutação, é necessário um relatório de genótipo antes de qualquer destes produtos poder ser prescrito.

Como se tomam, interações e monitorização

Todos estes produtos são tomados por via oral, em comprimidos ou, nas crianças pequenas, em granulado doseado por escalão de peso misturado com um alimento mole. Cada dose é tomada com alimentos que contenham gordura, porque a absorção em jejum é fraca.

O ivacaftor e as moléculas que o acompanham são metabolizados pela enzima hepática CYP3A, o que cria duas interações importantes. Os indutores potentes do CYP3A, como a rifampicina, a carbamazepina, a fenitoína e o hipericão, reduzem a exposição ao ponto de a administração concomitante não ser recomendada. Os inibidores potentes, como o cetoconazol, o itraconazol e a claritromicina, aumentam-na, e a informação do medicamento especifica frequências de administração reduzidas para estas combinações. O próprio lumacaftor é um indutor potente do CYP3A e pode reduzir o efeito dos contracetivos hormonais e de outros medicamentos.

A informação do medicamento exige análises da função hepática antes do tratamento, a intervalos durante o primeiro ano e anualmente depois disso, bem como exames oftalmológicos nas crianças, porque foram notificadas cataratas em doentes jovens tratados com regimes que contêm ivacaftor. Os efeitos secundários frequentes incluem cefaleias, sintomas das vias respiratórias superiores, dor abdominal, diarreia e erupção cutânea; são também descritos desconforto torácico e falta de ar no início do tratamento com lumacaftor/ivacaftor.

Conservação e aquisição

Os moduladores do CFTR não são medicamentos de cadeia de frio: os comprimidos e o granulado conservam-se à temperatura ambiente conforme indicado na embalagem, e são enviados como encomendas normais. O que importa, em vez disso, é a continuidade, porque o tratamento é para toda a vida e as interrupções permitem que a função pulmonar diminua. Um pedido deve indicar o produto exato, a dosagem, o tamanho da embalagem e o período de tratamento, e tem de ser acompanhado de uma receita médica válida do médico assistente. As regras do país de destino sobre medicamentos sujeitos a receita são verificadas antes da expedição.