Modulateurs du CFTR dans la mucoviscidose : potentiateurs, correcteurs et patients concernés

La mucoviscidose et la protéine CFTR

La mucoviscidose est causée par des mutations du gène codant le CFTR, le régulateur de la conductance transmembranaire de la mucoviscidose. Le CFTR est un canal situé dans la membrane des cellules épithéliales qui transporte le chlorure, et avec lui l’eau, à travers la surface cellulaire. Lorsqu’il est absent ou ne fonctionne pas, le mucus qui tapisse les voies respiratoires, les canaux pancréatiques et l’intestin devient épais et collant, ce qui entraîne des infections pulmonaires chroniques, une insuffisance digestive et les autres manifestations de la maladie.

Plus de deux mille mutations du CFTR sont connues, mais elles se répartissent en quelques groupes fonctionnels. Dans certains cas, la protéine est produite mais ne peut pas s’ouvrir correctement : ce sont les mutations de régulation (gating), dont G551D est la plus connue. Dans la mutation la plus fréquente, F508del, la protéine est mal repliée, la majeure partie est détruite à l’intérieur de la cellule avant d’atteindre la surface, et le peu qui y parvient s’ouvre mal. Près de 90 pour cent des personnes atteintes de mucoviscidose portent au moins un allèle F508del.

Potentiateurs et correcteurs

Les modulateurs du CFTR sont de petites molécules qui agissent sur la protéine elle-même, et ils sont de deux types.

Un potentiateur augmente la probabilité qu’un canal CFTR déjà présent à la surface cellulaire soit ouvert. L’ivacaftor est le potentiateur présent dans tous les modulateurs autorisés.

Un correcteur aide le CFTR mal replié, avant tout le CFTR-F508del, à se replier suffisamment bien pour échapper à la destruction et atteindre la surface cellulaire, où un potentiateur peut ensuite agir sur lui. Le lumacaftor a été le premier correcteur ; le tézacaftor et l’élexacaftor ont suivi, et la triple association d’élexacaftor, de tézacaftor et d’ivacaftor est le schéma le plus efficace disponible pour F508del.

Les produits autorisés

• Ivacaftor seul (Kalydeco) : un potentiateur pour les patients à partir de l’âge de 1 mois porteurs d’au moins une mutation du CFTR répondant à l’ivacaftor, à l’origine G551D et désormais une liste plus longue de mutations de régulation et à fonction résiduelle définie dans l’information produit.
• Lumacaftor/ivacaftor (Orkambi) : la première association correcteur-potentiateur, pour les patients à partir de l’âge de 1 an porteurs de deux copies de F508del. Son bénéfice clinique est réel mais modeste, et il est largement supplanté là où la triple association est disponible.
• Tézacaftor/ivacaftor (Symkevi dans l’UE, Symdeko aux États-Unis) : pour les patients à partir de l’âge de 6 ans porteurs de mutations répondeuses, avec moins d’interactions médicamenteuses et d’effets indésirables respiratoires que le lumacaftor.
• Élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor (Kaftrio dans l’UE, Trikafta aux États-Unis) : la triple association, pour les patients à partir de l’âge de 2 ans porteurs d’au moins un allèle F508del ou d’une autre mutation répondeuse, et le traitement de référence actuel pour la plupart des personnes atteintes de mucoviscidose.

L’ivacaftor et le lumacaftor/ivacaftor disposent de pages de médicament complètes dans notre catalogue. Les listes de mutations autorisées, les seuils d’âge et les doses par tranche de poids diffèrent entre l’UE et les États-Unis et sont régulièrement mis à jour ; l’information produit du produit concerné fait foi.

Qui est éligible

L’éligibilité repose sur deux éléments : le génotype CFTR du patient, établi par un test génétique, et son âge. Le traitement est instauré et supervisé par un centre de ressources et de compétences pour la mucoviscidose, qui organise également la surveillance décrite ci-dessous. Comme la réponse au traitement est définie mutation par mutation, un compte rendu de génotypage est nécessaire avant que l’un de ces produits puisse être prescrit.

Administration, interactions et surveillance

Tous ces produits se prennent par voie orale, sous forme de comprimés ou, chez le jeune enfant, de granulés dosés par tranche de poids mélangés à un aliment mou. Chaque dose est prise avec un aliment contenant des graisses, car l’absorption à jeun est faible.

L’ivacaftor et les molécules qui lui sont associées sont métabolisés par l’enzyme hépatique CYP3A, ce qui crée deux interactions importantes. Les inducteurs puissants du CYP3A, tels que la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis, réduisent l’exposition au point que l’administration concomitante n’est pas recommandée. Les inhibiteurs puissants, tels que le kétoconazole, l’itraconazole et la clarithromycine, l’augmentent, et l’information produit précise des fréquences d’administration réduites pour ces associations. Le lumacaftor est lui-même un inducteur puissant du CYP3A et peut diminuer l’effet des contraceptifs hormonaux et d’autres médicaments.

L’information produit prévoit des bilans hépatiques avant le traitement, à intervalles réguliers pendant la première année puis une fois par an, ainsi que des examens ophtalmologiques chez l’enfant, car des cataractes ont été rapportées chez de jeunes patients traités par des schémas contenant de l’ivacaftor. Les effets indésirables fréquents comprennent des céphalées, des symptômes des voies respiratoires supérieures, des douleurs abdominales, une diarrhée et une éruption cutanée ; une gêne thoracique et un essoufflement au début du traitement par lumacaftor/ivacaftor sont également décrits.

Conservation et approvisionnement

Les modulateurs du CFTR ne sont pas des médicaments en chaîne du froid : les comprimés et les granulés se conservent à température ambiante selon les indications de l’emballage, et ils sont expédiés comme des colis ordinaires. Ce qui compte en revanche, c’est la continuité, car le traitement est à vie et toute interruption laisse la fonction pulmonaire se dégrader. Une demande doit préciser le produit exact, le dosage, le conditionnement et la durée de traitement, et elle doit être accompagnée d’une ordonnance valide du médecin traitant. Les règles du pays de destination relatives aux médicaments sur ordonnance sont vérifiées avant l’expédition.