Moduladores del CFTR en la fibrosis quística: potenciadores, correctores y para quién son

La fibrosis quística y la proteína CFTR

La fibrosis quística está causada por mutaciones en el gen del CFTR, el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística. El CFTR es un canal de la membrana de las células epiteliales que transporta cloruro, y con él agua, a través de la superficie celular. Cuando falta o no funciona, el moco que recubre las vías respiratorias, los conductos pancreáticos y el intestino se vuelve espeso y pegajoso, lo que provoca infección pulmonar crónica, insuficiencia digestiva y las demás manifestaciones de la enfermedad.

Se conocen más de dos mil mutaciones del CFTR, pero se agrupan en unos pocos grupos funcionales. En algunas, la proteína se produce pero no puede abrirse correctamente: son las mutaciones de apertura (gating), de las que G551D es la más conocida. En la mutación más frecuente, F508del, la proteína está mal plegada, la mayor parte se destruye dentro de la célula antes de llegar a la superficie, y la poca que llega se abre mal. Casi el 90 por ciento de las personas con fibrosis quística son portadoras de al menos un alelo F508del.

Potenciadores y correctores

Los moduladores del CFTR son moléculas pequeñas que actúan sobre la propia proteína, y son de dos tipos.

Un potenciador aumenta la probabilidad de que un canal CFTR que ya está en la superficie celular esté abierto. El ivacaftor es el potenciador de todos los moduladores autorizados.

Un corrector ayuda al CFTR mal plegado, sobre todo al CFTR-F508del, a plegarse lo bastante bien como para escapar de la destrucción y llegar a la superficie celular, donde un potenciador puede actuar sobre él. El lumacaftor fue el primer corrector; le siguieron el tezacaftor y el elexacaftor, y la combinación triple de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor es la pauta más eficaz disponible para F508del.

Los productos autorizados

• Ivacaftor solo (Kalydeco): un potenciador para pacientes a partir de 1 mes de edad con al menos una mutación del CFTR que responde al ivacaftor, originalmente G551D y ahora una lista más larga de mutaciones de apertura y de función residual definida en la información de producto.
• Lumacaftor/ivacaftor (Orkambi): la primera combinación de corrector y potenciador, para pacientes a partir de 1 año de edad portadores de dos copias de F508del. Su beneficio clínico es real pero modesto, y ha quedado en gran medida superado allí donde se dispone de la combinación triple.
• Tezacaftor/ivacaftor (Symkevi en la UE, Symdeko en Estados Unidos): para pacientes a partir de 6 años de edad con mutaciones respondedoras, con menos interacciones farmacológicas y efectos adversos respiratorios que el lumacaftor.
• Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (Kaftrio en la UE, Trikafta en Estados Unidos): la combinación triple, para pacientes a partir de 2 años de edad con al menos un alelo F508del u otra mutación respondedora, y el tratamiento de referencia actual para la mayoría de las personas con fibrosis quística.

El ivacaftor y el lumacaftor/ivacaftor tienen páginas de medicamento completas en nuestro catálogo. Las listas de mutaciones autorizadas, los umbrales de edad y las dosis por franjas de peso difieren entre la UE y Estados Unidos y se actualizan con regularidad; la información de producto del producto concreto es la fuente autorizada.

Quién puede recibirlos

La elegibilidad se basa en dos hechos: el genotipo CFTR del paciente, establecido mediante un estudio genético, y su edad. El tratamiento lo inicia y supervisa una unidad de fibrosis quística, que también organiza los controles descritos a continuación. Como la respuesta se define mutación por mutación, se necesita un informe de genotipo antes de que pueda prescribirse cualquiera de estos productos.

Cómo se toman, interacciones y controles

Todos estos productos se toman por vía oral, en comprimidos o, en los niños pequeños, en granulado dosificado por franjas de peso mezclado con un alimento blando. Cada dosis se toma con alimentos que contengan grasa, porque la absorción en ayunas es escasa.

El ivacaftor y las moléculas que lo acompañan se metabolizan por la enzima hepática CYP3A, lo que genera dos interacciones importantes. Los inductores potentes del CYP3A, como la rifampicina, la carbamazepina, la fenitoína y la hierba de San Juan, reducen la exposición hasta el punto de que no se recomienda la administración conjunta. Los inhibidores potentes, como el ketoconazol, el itraconazol y la claritromicina, la aumentan, y la información de producto especifica frecuencias de administración reducidas para estas combinaciones. El propio lumacaftor es un inductor potente del CYP3A y puede reducir el efecto de los anticonceptivos hormonales y de otros medicamentos.

La información de producto exige pruebas de función hepática antes del tratamiento, a intervalos durante el primer año y anualmente después, así como exploraciones oftalmológicas en niños, porque se han notificado cataratas en pacientes jóvenes tratados con pautas que contienen ivacaftor. Los efectos adversos frecuentes incluyen cefalea, síntomas de las vías respiratorias altas, dolor abdominal, diarrea y erupción cutánea; también se describen molestias torácicas y disnea al inicio del tratamiento con lumacaftor/ivacaftor.

Conservación y abastecimiento

Los moduladores del CFTR no son medicamentos de cadena de frío: los comprimidos y el granulado se conservan a temperatura ambiente según las indicaciones del envase, y se envían como paquetes ordinarios. Lo que importa, en cambio, es la continuidad, porque el tratamiento es de por vida y las interrupciones permiten que la función pulmonar disminuya. Una solicitud debe indicar el producto exacto, la dosis, el tamaño del envase y el período de tratamiento, y debe ir acompañada de una receta válida del médico que trata al paciente. Las normas del país de destino sobre medicamentos con receta se verifican antes del envío.